Genética de la Trombofilia

 
Análisis molecular de los genes del Factor V de la coagulación, MHTFR y Protrombina

El proceso de hemostasis requiere un balance coordinado entre factores protrombóticos y antitrombóticos.

La trombofilia es la tercera causa más común enfermedad cardiovascular y ocasiona elevada morbilidad y mortalidad en el mundo, mientras que la enfermedad venosa tromboembólica afecta las venas de las extremidades inferiores y ocasionalmente, estos trombos se desprenden a la vasculatura pulmonar, causando embolismo pulmonar, infarto pulmonar o hasta la muerte.

La trombosis arterial es una enfermedad multifactorial en la cual intervienen tanto factores hereditarios como ambientales.

La genética es, por esencia, una ciencia preventiva y mediante análisis genéticos es hoy posible identificar a las personas en riesgo de presentar trombosis y señalar a aquellas que presentan un mayor riesgo de complicaciones de su enfermedad.

El conocimiento creciente de polimorfismos genéticos ha incrementado la demanda para estudios de factores de riesgo asociado. Esto ha definido la necesidad de métodos de tipaje genético de estas mutaciones, que sean rápidos, confiables y costo-efectivos.

 

INTRODUCCIÓN

El proceso de hemostasis requiere un balance coordinado entre factores protrombóticos y antitrombóticos en la vasculatura. Este delicado balance puede ser anormalmente inclinado hacia trombosis por varios factores heredados y adquiridos que resultan en desórdenes trombóticos. En efecto, la trombofilia es la tercera causa más común enfermedad cardiovascular y ocasiona elevada morbilidad y mortalidad en el mundo, con aproximadamente 100 mil muertes anuales en los Estados Unidos de América. Además, la enfermedad venosa tromboembólica puede incluir la llamada trombosis venosa profunda (DVT), que afecta más comúnmente las venas de las extremidades inferiores, ocasionalmente estos trombos se desprenden a la vasculatura pulmonar, causando embolismo pulmonar, causando infarto pulmonar o hasta la muerte.

La genética es, por esencia, una ciencia preventiva y mediante análisis genéticos es hoy posible identificar a las personas en riesgo de presentar trombosis y también, señalar dentro de las personas que presentan enfermedad vascular cerebral, cardiovascular y vascular periférica, a aquellas que presentan un mayor riesgo de complicaciones de su enfermedad. Existe un creciente interés por pruebas de laboratorio para identificar los factores de riesgo genético.

Hoy se sabe que hasta la mitad de las muertes que ocurren en las personas adultas se deben a alteraciones vasculares y de estas, la trombosis arterial es un componente importante como causa de enfermedad y muerte en el hombre. La trombosis arterial es una enfermedad multifactorial en la cual intervienen tanto factores hereditarios como ambientales y se manifiesta en un amplio rango de expresiones clínicas agudas y crónicas, recurrentes o no, tales como el infarto isquémico cerebral, el infarto del miocardio y la enfermedad periférica oclusiva arterial1. Por otra parte, el conocimiento creciente de polimorfismos genéticos que predisponen a la trombosis venosa ha incrementado la demanda para estudios de factores de riesgo asociado. Esto ha definido la necesidad de métodos de tipaje genético de estas mutaciones, que sean rápidos, confiables y costo-efectivos.

POLIMORFÍSMOS GENÉTICOS RELACIONADOS CON TROMBOSIS VASCULAR ARTERIAL Y VENOSA

No menos del 20% de los infartos isquémicos arterioscleróticos se pueden atribuir a factores genéticos, los cuales recientemente han establecido como factores de predicción del riesgo para el desarrollo de la enfermedad isquémica del corazón. Varios trabajos muestran de manera sistemática y consistente una asociación fuerte, positiva, independiente y relacionada con la dosis, entre la cantidad de Homocisteína en sangre (1.93 mmol/L) y el riesgo de infarto, relación determinada por el genotipo TT del gen Metilen Tetrahidrofolato Reductasa  (MTHFR)2.

La Enfermedad Arterial Periférica (EAP) de los miembros inferiores debida a arteriosclerosis, en muchos casos se presenta como un padecimiento asintomático aunque ocasionalmente se acompaña de dolor o claudicación intermitentes, a veces con gangrena, que puede terminar en amputación o el riesgo de presentar enfermedad cardiovascular. Los esfuerzos para determinar los factores genéticos subyacentes incluyen aquellos que se relacionan con arteriosclerosis, tales como el gen MTHFR, una enzima clave en una vía alternativa del metabolismo de la Homocisteína encargada de la re-metilación de la Homocisteína a Metionina. Niveles plasmáticos elevados de Homocisteína se han informado en portadores de la mutación MHTFR 677C>T (Ala222Val, MIM 607093.0003), un polimorfismo del tipo SNP termolábil, relacionado con disfunción de la actividad de la enzima, causando defectos en la re-metilación de la Metionina, lo cual causa elevación de la Homocisteína. Las concentraciones elevadas de Homocisteína están significativamente asociadas con la EAP3. El gen MTHFR se ha relacionado también con complicaciones diabéticas como retinopatía, nefropatía, ateroesclerosis y enfermedad coronaria3.

El análisis de la contribución de las mutaciones para los genes de la Protrombina, MTFHR y Factor V Leiden en Brasil, han mostrado diferencias significativas (con un riesgo relativo de 7.11, 95% intervalo de confianza 1.55-32.73), para el Factor V Leiden como causa de trombosis arteriales1, hallazgo que justifica en nuestro medio el análisis de tales polimorfismos genéticos.

Varios factores genéticos se han identificado como asociados a un riesgo incrementado de desarrollar trombosis venosa (TV). El factor de riesgo heredado más frecuente es la mutación G1691A en el gen del Factor V (Factor V Leiden). El Factor V Leiden es heredado como un rasgo autosómico dominante y resulta en una sustitución de aminoácido glutamina por arginina (Arg506Gln). La mutación hace al Factor V más resistente a la degradación proteolítica por la proteína C activada (APC-R)4. La resistencia funcional a APC se encuentra entre el 20 y 60% de los pacientes trombofílicos y, de estos, más del 90% son causados por la mutación del Factor V Leiden 4. La frecuencia alélica de esta mutación se encuentra entre el 1 a 15% en diversas poblaciones estudiadas y los heterocigotos tienen incremento en el riesgo de enfermedad tromboembólica entre 3 a 5 veces mayor, mientras que los homocigotos tienen un aumento del riesgo de hasta 80 veces.

La segunda causa más común de trombofilia familiar es una mutación en el segmento 3’ no traducido del gen de la protrombina (G20210A) que resulta en un elevado nivel de protrombina debido a incrementos en la síntesis, sin que se afecte la estructura de aminoácidos o la función de la misma, que causa incremento en el riesgo de trombosis venosa de 3-5 veces en los heterocigotos y más de 100 veces en los homocigotos. La prevalencia de heterocigotos de la mutación G20210A en la población general se estima entre el 1 a 2% y hasta el 18% de los afectados de trombosis venosa la presentan4.

En adición al Factor V Leiden y la protrombina G20210A, estudios recientes sugieren que los niveles plasmáticos elevados de Homocisteína tienen un riesgo elevado de trombosis venosa y trombosis arterial. Si bien existen varios mecanismos para la elevación de la Homocisteína, los polimorfísmos genéticos en el gen MTHFR, una enzima que participa en el metabolismo del Ácido Fólico se han identificado como factores de riesgo independientes para estos padecimientos4. La mutación mejor caracterizada es la C677T que en personas homocigotos producen una proteína termolábil de actividad reducida, que junto con los heterocigotos muestran niveles aumentados de Homocisteína. Algunos estudios muestran prevalencias que oscilan entre el 20 y 45% 4, sin embargo, no está completamente claro el papel de este gen en Trombosis Venosa

Referencias:

1Sabino AP, Dias D, Carvallo MG, Cardoso J, Duse LMS, Fernandes AP. Factor V Leyden and increased risk for arterial thrombotic disease in young brazilian patients. Blood Coagul. Fibrinolisis, 2006;17:271-275.

2Hankey GJ. Potential new risk factors for ischemic stroke. What is their potential? Stroke, 2006;37:2181-2188.

3Pollex RL, Mamakeesik M, Zinman B, Harris SB, Anley AJG, Hegele RA. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism 677C>T is associated with peripheral arterial disease in type 2 diabetes. Cardiovascular Diabetology 2005, 4:17.

4Xu B, Tubbs RR, Kottke-Marchant K. Molecular genetic testing of polymorphisms associated with venous thrombosis: A review of molecular technologies. Diagn Mol Pathol 2005;14:193–202.

 
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